Battere il tumore? Questione di dialogo

Ecco in dettaglio i quattro progetti che compongono il programma completo. Il primo – Nuove terapie e fattori prognostici – punta a studiare nuovi fattori o caratteristiche del tumore che possano aiutare a predire l’andamento della malattia, a valutare in studi pre-clinici (cioè condotti in modelli sperimentali di laboratorio e non negli esseri umani) i bersagli e gli eventuali farmaci identificati nel progetto per passare, infine, a studi clinici nei pazienti.

Il secondo progetto – Ottimizzazione della terapia – parte dai farmaci già esistenti (senza comunque trascurare eventuali nuovi approcci) con lo scopo principale di migliorare le terapie e la qualità della vita dei pazienti trattati per mieloma multiplo (MM) o per leucemia linfatica cronica (LLC).

I ricercatori impegnati nel terzo progetto – Nuovi bersagli – lavorano invece per identificare e comprendere il significato biologico di molecole che sono alla base del dialogo tra cellula tumorale e microambiente e che nel MM e nella LLC funzionano in modo anomalo o sono prodotte a partire da geni mutati.

Infine, il quarto progetto – Nuovi protagonisti cellulari – guarda oltre il tumore di per sé e analizza cellule ed elementi del microambiente per capire come riescono a interagire e ad aiutare la malattia a crescere.

L’identificazione di nuove terapie anti-angiogenesi nel mieloma multiplo (MM) e nuovi approcci di immunoterapia sono due degli aspetti approfonditi in questa parte del programma.

Per quanto riguarda l’angiogenesi – ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni che portano nutrimento al tumore – la proteina protagonista del lavoro dei ricercatori coordinati da Caligaris-Cappio è la cromogranina A. Nel midollo dei pazienti con MM, la molecola viene “tagliata” e dà origine a una nuova proteina, non presente nel midollo di persone sane, che favorisce l’angiogenesi locale e così aiuta la progressione della malattia. Dopo aver messo a punto test specifico, i ricercatori sono in grado di misurare i livelli di questa nuova forma di proteina, di capire così quale sarà il decorso della malattia e soprattutto pensano di riuscire a “giocare d’anticipo” iniziando il trattamento prima che la malattia diventi aggressiva. Infatti maggiore è la quantità di cromogranina A “tagliata” presente e maggiore sembra essere l’aggressività del MM.

Un altro approccio seguito dai ricercatori impegnati in questo progetto è quello della immunoterapia, cioè la possibilità di utilizzare il sistema immunitario per combattere il tumore. In particolare è stato prodotto un CAR (recettore antigenico chimerico), ovvero un recettore che, quando è presente sulla superficie delle cellule immunitarie (linfociti T) è in grado di riconoscere molecole specifiche presenti sul tumore. In questo caso il bersaglio riconosciuto è presente sulla superficie delle cellule del MM che vengono così prese di mira e distrutte dal sistema immunitario. Il prossimo passo sarà valutare l’efficacia di questa strategia anche nei pazienti.

L’amiloidosi a catene leggere è un disturbo presente in alcuni casi di mieloma multiplo (MM) causato dall’accumulo nei tessuti delle catene leggere delle proteine (immunoglobuline) che le cellule del midollo producono in eccesso. A causa di questi depositi, il tessuto si irrigidisce smettendo di funzionare al meglio e quando il fenomeno si verifica nel cuore, la malattia diventa in molti casi letale. Nell’ambito del programma finanziato da AIRC, i ricercatori sono riusciti a mettere a fuoco i meccanismi che causano il danno cardiaco e ciò ha permesso di dare il via a due studi clinici (uno già iniziato e uno prossimo all’inizio) con farmaci che sono potenzialmente in grado di bloccare o invertire questo effetto tossico delle catene leggere sul tessuto miocardico. È interessante notare che, mentre uno dei due farmaci utilizzati negli studi è una molecola nuova e sperimentale, l’altro era già presente sul mercato ma non era utilizzato in questo contesto. In quest’ultimo caso, conoscere già il farmaco e i suoi potenziali effetti collaterali permette di maneggiarlo con maggior sicurezza e di portare i risultati al letto del paziente in tempi molto più rapidi. Infine, sempre guardando all’amiloidosi a catene leggere, si sta lavorando con buoni risultati alla ricerca di marcatori della prognosi, ovvero di molecole e caratteristiche che siano in grado di indicare al medico il momento migliore per iniziare il trattamento prima che il danno cardiaco diventi irreversibile o di identificare i pazienti che devono essere tenuti sotto più stretto controllo con esami specifici.

La leucemia linfatica cronica (LLC) è sempre preceduta da una forma benigna chiamata linfocitosi B monoclonale, caratterizzata dall’aumento del numero dei linfociti B nel sangue che presentano alterazioni delle cellule e del materiale genetico tali da far capire che si tratta di una forma pre-tumorale. Il problema in questi casi è capire quando e con quale velocità la forma pre-cancerosa diventerà leucemia vera e propria. Gli studi dei ricercatori coinvolti in questa parte del progetto vanno proprio in tale direzione: identificare marcatori che aiutino a capire il momento migliore per dare il via al trattamento. Tra i marcatori identificati ci sono, per esempio, alcune caratteristiche delle immunoglobuline (particolari proteine) che queste cellule hanno sulla membrana: cellule che hanno immunoglobuline con specifiche proprietà più facilmente evolveranno verso il tumore e tenderanno a presentare modificazioni genetiche che le rendono più aggressive. Nella comprensione della linfocitosi B monoclonale giocano un ruolo anche i cosiddetti recettori Toll-like, legati alle risposte infiammatorie che il nostro organismo adotta nei confronti delle infezioni: i ricercatori hanno capito che, a seconda di come le cellule pre-cancerose rispondono alla stimolazione di questi recettori, è possibile prevedere l’andamento della malattia e scegliere, ancora una volta, il momento migliore per intervenire.

Come spiegano i ricercatori coinvolti in queste fasi del progetto, le molecole Ror2 e YAP sono due nuovi e promettenti bersagli individuati nel mieloma multiplo (MM). Più in dettaglio, Ror2 è una struttura di membrana importante perché trasmette informazioni al microambiente che circonda la plasmacellula del mieloma: nel MM è iperattiva e spesso presenta alterazioni genetiche. Inattivando Ror2 con specifici farmaci (che già esistono) si bloccano all’interno delle plasmacellule le principali vie molecolari che portano allo sviluppo e alla progressione del tumore. I meccanismi non sono ancora del tutto noti, ma probabilmente gli effetti anti-tumorali dipendono dal fatto che inattivando la molecola si inattivano anche i rapporti tra la cellula tumorale e l’ambiente nel quale essa si trova. In un certo senso, le cellule malate non hanno più uno scopo ben definito e progressivamente muoiono. La seconda molecola bersaglio identificata è YAP1, che permette alle cellule di MM di sopravvivere nonostante abbiano danni nel DNA (che normalmente dovrebbero spingerle alla “morte programmata” o apoptosi). Interrompendo questo meccanismo la cellula tumorale muore e i ricercatori italiani, in collaborazione con quelli statunitensi di Harvard, stanno cercando quali composti (farmaci) sono più adatti a questo scopo.

Le cellule leucemiche che invadono il midollo osseo vengono aiutate nel loro cammino dal microambiente midollare, in particolare attraverso i fattori HIF, molecole stimolate dalla riduzione dell’ossigeno tipica del midollo tumorale. I ricercatori sostenuti da AIRC hanno scoperto in modelli sperimentali che, utilizzando farmaci già disponibili sul mercato che interferiscono con gli HIF, si riesce a contrastare in modo efficace la leucemia. Il secondo bersaglio identificato nella leucemia linfatica cronica (LLC) è invece il recettore per l’antigene delle cellule B o BCR. Nella malattia le proteine (immunoglobuline) di membrana che compongono il recettore BCR sono stimolate e attivano le vie molecolari che portano alla progressione del tumore. Sono stati in questo caso identificati nuovi composti che possono interferire con tale processo di crescita, puntando proprio su BCR. Al momento gli studi hanno coinvolto solo modelli sperimentali, ma i risultati ottenuti in queste fasi pre-cliniche suggeriscono che sia piuttosto vicino il prossimo passo, ovvero gli studi clinici nell’uomo.

Questo progetto è, in un certo senso, la parte di ricerca più “di base” e meno clinica del programma, ma ha permesso comunque di giungere alla conclusione che nella leucemia linfatica cronica (LLC) ci sono nuovi protagonisti finora sconosciuti e sui quali è possibile intervenire. Guardando oltre le cellule tumorali e osservando in particolare lo stroma, il tessuto di sostegno che le circonda, i ricercatori si sono accorti che alcune di queste cellule del microambiente favoriscono la sopravvivenza delle cellule leucemiche e le mantengono “in buona forma”. In pratica la sopravvivenza e l’ottima forma delle cellule della leucemia si basano sullo stretto contatto con le cellule stromali, che a loro volta acquistano vivacità grazie a segnali che arrivano dalle cellule del tumore. È un sostegno continuo e attivo in due direzioni che può essere interrotto una volta identificati i meccanismi e le regole che lo governano. Ma le cellule dello stroma non sono certo le uniche a “parlare” con il tumore. Monociti e macrofagi sono iperattivi nella malattia e giocano una partita “botta e risposta” con le cellule leucemiche. È stato in questo caso dimostrato in modelli sperimentali che, bloccando i monociti, si blocca anche la crescita delle cellule tumorali.