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Concluso
Estensione programma di oncologia clinica molecolare

Tutte le strategie per il cancro al seno triplo negativo

Basi molecolari delle metastasi nel tumore mammario triplo negativo: nuovi strumenti per la diagnosi e la terapia.

Si chiama “triplo negativo” perché sulle sue cellule non ci sono i recettori per Her2, per gli estrogeni e per i progestinici, bersagli molecolari dei farmaci più innovativi oggi disponibili contro il tumore della mammella. Il tumore del seno triplo negativo, che rappresenta il 20 per cento circa del totale dei casi, è al centro del programma di ricerca coordinato da Giannino Del Sal, responsabile dell’Unità operativa triestina del Laboratorio nazionale del Consorzio interuniversitario di biotecnologie (LNCIB). Tanti e ambiziosi gli obiettivi del programma che si divide in due aree principali: una dedicata a studiare e colpire i meccanismi che portano alla formazione di metastasi e una allo sviluppo di nuovi strumenti per predire la prognosi della malattia e la risposta alle terapie. Ciascuna delle due aree si suddivide poi in linee di ricerca, attivate per ottimizzare gli sforzi e arrivare agli obiettivi prefissati, come, per esempio, identificare e dimostrare la validità di nuovi regolatori delle metastasi e di eventuali molecole per colpirli. Sono inclusi nel programma anche studi per migliorare le terapie mirate (creando per esempio nuovi metodi per somministrarle) o per analizzare i biomarcatori identificati in laboratorio anche in campioni di tessuto tumorale e modelli sperimentali per verificare che siano davvero utili alle pazienti. Non manca poi una parte innovativa e basata sulla bioinformatica per scovare nuovi marcatori della malattia.

YAP e TAZ: due nuovi protagonisti nella lotta contro il cancro

YAP e TAZ sono due proteine che controllano e innescano l’espressione di molti geni e, in virtù di questo, istruiscono il comportamento delle cellule. Servono per far crescere gli organi durante lo sviluppo embrionale e per rigenerare e rinnovare i tessuti adulti.
Grazie al programma di ricerca, Giannino Del Sal e i suoi collaboratori hanno contribuito a chiarire come, nelle cellule di tanti tipi diversi di tumore, YAP e TAZ raggiungano concentrazioni elevate e siano tra le più potenti oncoproteine esistenti. Nel tumore, si è scoperto, YAP e TAZ sfuggono ai rigidi controlli ai quali sono sottoposte nelle cellule sane e in questo modo contribuiscono a rendere le cellule più maligne e capaci di dare origine a metastasi. YAP e TAZ sono state identificate quali protagoniste dell’aggressività tumorale, in grado di riprogrammare le cellule cancerose in staminali tumorali, cioè in quelle cellule ritenute responsabili di metastasi, ritorno della malattia e resistenza ai trattamenti. Nei tumori alla mammella YAP e TAZ sono regolate dal metabolismo del colesterolo, a sua volta regolato da uno dei più pericolosi acceleratori della trasformazione tumorale, la proteina p53 mutata. Bloccando la via attraverso cui si arriva alla sintesi di colesterolo, ma anche di una serie di prodotti intermedi, non si producono più alcune molecole che servono a YAP e TAZ per rimanere attive. Esse vengono così inattivate e degradate, il tumore perde alcuni dei suoi più potenti alleati e diventa più facile estirparlo.

Le metastasi fanno meno paura

Oltre il 90% dei decessi per cancro è imputabile alle metastasi, non al tumore primario da cui queste lesioni maligne hanno origine. Le metastasi rappresentano infatti l’aspetto più minaccioso, e ancora in parte sconosciuto, delle malattie tumorali. Grazie alle scoperte dei ricercatori coordinati da Del Sal, però, il quadro molecolare appare ora molto più chiaro. Nei tumori mammari tripli negativi il programma di ricerca ha individuato e studiato diversi promotori delle metastasi e i loro freni inibitori: tra questi il gene TP63, uno dei principali soppressori della disseminazione delle cellule tumorali nell’organismo. TP63 controlla l’integrità e la crescita normale dei tessuti epiteliali. Una delle proteine che esso codifica, TAp63, blocca la formazione di metastasi. Come? Per esempio, controllando nei tumori mammari tripli negativi l’espressione di Sharp1, una proteina che, accanto ad altre azioni, inibisce con forza HIF, un fattore cardine dell’aggressività tumorale. HIF fa sì che le cellule tumorali si adattino a crescere senza sosta, incuranti anche delle condizioni ambientali più ostili, come quelle che si vengono a creare all’interno della massa tumorale dove, via via, viene a mancare ossigeno. Se TAp63 è presente, i livelli di HIF si riducono nei tumori tripli negativi e la malattia ha un esito migliore. Non a caso, nei tumori più maligni, uno dei più pericolosi acceleratori della trasformazione tumorale, la proteina p53 mutata, lega e inattiva proprio HIF.

Strategie innovative contro le metastasi

Il programma di ricerca ha messo in luce, in particolare, il ruolo di due reti di segnali fondamentali nella progressione tumorale verso le metastasi e nella resistenza dei tumori alle terapie: gli assi molecolari che fanno perno sulle proteine YAP/TAZ e p53 mutata/p63. Non solo: i risultati ottenuti sono stati sottoposti a un rigoroso processo di validazione come potenziali bersagli per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. Con sperimentazioni pre-cliniche è stata inoltre identificata e verificata l’efficacia di diversi farmaci nel bloccare o prevenire la progressione dei tumori del seno tripli negativi attraverso l’azione mirata su di essi o sulle molecole che mediano il loro effetto.

Nuovi ruoli per farmaci già noti

Man mano che la ricerca identificava nuovi elementi rilevanti per i tumori, veniva valutata anche la potenziale utilità di tali elementi come bersagli di terapia o come strumenti per predire il decorso della malattia e si sperimentavano farmaci che, agendo su di essi, fossero in grado di eliminare le cellule malate più aggressive. Una delle strategie messe in gioco per raggiungere questo obiettivo si è basata sul cosiddetto riposizionamento dei farmaci. Il principio è semplice: esistono migliaia di composti chimici già approvati dalle autorità competenti per una varietà di applicazioni diverse dalla cura del cancro. Questi composti si potrebbero rivelare efficaci contro il cancro. Su di essi, essendo già approvati, è già disponibile tutta una serie d’informazioni riguardanti la tossicità, la distribuzione nell’organismo e altro. In caso di successo, quindi, i tempi per l’approvazione di un loro utilizzo in clinica contro i tumori alla mammella sarebbero brevi. Partendo da questi presupposti, sono state cercate e identificate diverse molecole in grado di colpire i bersagli di interesse e di contrastare la malattia. È stato scoperto che farmaci come le statine, in grado di bloccare l’importante via metabolica del mevalonato (che porta alla produzione di colesterolo e di altre molecole fondamentali per la cellula), sono capaci di bloccare l’azione di YAP e TAZ e lo sviluppo del tumore. Sulla base di questi dati è stato avviato un nuovo studio clinico nelle donne con tumore al seno triplo negativo.

Servono nuovi mezzi di trasporto

Mirare dritto al tumore significa colpire quei tratti molecolari specifici che ne caratterizzano essenza e pericolosità, ma anche far arrivare la terapia con precisione ed efficienza al tessuto malato, senza che il principio attivo si disperda dove non è necessario. Cosa che purtroppo accade di frequente. Soprattutto quando si ha a che fare con molecole che all’interno dell’organismo si rivelano instabili e facilmente degradabili, poco solubili e incapaci di superare le barriere fisiche che cellule e tessuti dell’organismo oppongono. O quando si scopre che sono molto tossiche per tutte le cellule che incontrano. A partire dalla progettazione fino ad arrivare alla sintesi e alla sperimentazione preclinica, il programma coordinato da Del Sal ha sviluppato nuovi materiali e creato nanosistemi innovativi per trasportare farmaci o molecole con attività antitumorale. I nuovi mezzi di trasporto in nanoscala (1 milionesimo di millimetro) si sono rivelati particolarmente efficienti nel portare a destinazione diversi principi attivi antitumorali e sono pronti per le fasi più avanzate di sperimentazione.

I geni svelano la prognosi e la risposta al trattamento

Mirare dritto al tumore significa colpire quei tratti molecolari specifici che ne caratterizzano essenza e pericolosità, ma anche far arrivare la terapia con precisione ed efficienza al tessuto malato, senza che il principio attivo si disperda dove non è necessario. Cosa che purtroppo accade di frequente. Soprattutto quando si ha a che fare con molecole che all’interno dell’organismo si rivelano instabili e facilmente degradabili, poco solubili e incapaci di superare le barriere fisiche che cellule e tessuti dell’organismo oppongono. O quando si scopre che sono molto tossiche per tutte le cellule che incontrano. A partire dalla progettazione fino ad arrivare alla sintesi e alla sperimentazione preclinica, il programma coordinato da Del Sal ha sviluppato nuovi materiali e creato nanosistemi innovativi per trasportare farmaci o molecole con attività antitumorale. I nuovi mezzi di trasporto in nanoscala (1 milionesimo di millimetro) si sono rivelati particolarmente efficienti nel portare a destinazione diversi principi attivi antitumorali e sono pronti per le fasi più avanzate di sperimentazione.

Giannino Del Sal

Responsabile

Giannino Del Sal è professore ordinario di Biologia applicata presso l’Università di Trieste, è a capo dell’unità di Oncologia molecolare del Laboratorio nazionale CIB (LNCIB) di Trieste, in Area Science Park. Biologo di formazione, Del Sal ha lavorato anche all’EMBL di Heidelberg in Germania, all’ICGEB di Trieste e nel laboratorio di Biologia cellulare della Mitotix Inc., biotech statunitense con sede in Massachusetts. I suoi interessi di ricerca si focalizzano sui meccanismi della trasformazione tumorale e della progressione maligna, che studia con approcci di ricerca di base e traslazionale. Il suo lavoro ha fornito contributi fondamentali alla comprensione del ruolo di diverse vie di segnalazione a base di oncogeni. Tra le sue scoperte più significative: quelle sul ruolo chiave dell’enzima Pin1 nel mantenimento delle cellule staminali normali e tumorali nella ghiandola mammaria; quelle sul controllo metabolico di YAP e TAZ, due determinanti chiave dell’aggressività tumorale; le sue scoperte sulla proteina p53 nel suo ruolo di soppressore della trasformazione tumorale e nella veste di potente oncogene tipica delle sue forme mutate, che sono presenti in oltre la metà delle neoplasie. Del Sal è autore di numerose pubblicazioni scientifiche e di due brevetti. È membro eletto della prestigiosa European Molecular Biology Organization (EMBO), editore e revisore di alcuni tra i giornali scientifici a più elevato impatto. Dal 2012 è direttore del dipartimento di Scienze della vita dell’Università di Trieste.

Bando 2010

Nome Bando

Programma di oncologia clinica molecolare

Responsabile

Giannino Del Sal

Istituto ospitante

CIB – Consorzio interuniversitario di biotecnologie – Trieste

Importo stanziato

€ 10.233.581

Bando 2015

Nome Bando

Estensione programma di oncologia clinica molecolare

Responsabile

Giannino Del Sal

Istituto ospitante

CIB – Consorzio interuniversitario di biotecnologie – Trieste

Importo stanziato

€ 2.300.000

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