I piccoli RNA che governano leucemie e mielomi

Il primo passo del lavoro dei ricercatori coordinati da Tassone è stato identificare i microRNA che risultano espressi in modo diverso nel tumore rispetto ai tessuti normali. Questo approccio rappresenta un prerequisito essenziale per comprendere il ruolo dei microRNA nello sviluppo del mieloma multiplo (MM) e della leucemia linfatica cronica (LLC) e poter quindi selezionare i bersagli più sensibili al trattamento. Si è partiti quindi dall’analisi di numerosi campioni prelevati da pazienti, allo scopo di identificare microRNA espressi in grande eccesso o difetto. Una volta individuati tali microRNA, i ricercatori si sono concentrati su quelli più radicalmente alterati rispetto alle cellule normali, sulla base dell’idea che correggere questi difetti e riequilibrare i livelli di espressione di queste molecole fosse la strategia da perseguire contro MM e LLC.

È davvero possibile riportare nella norma l’espressione anomala dei microRNA selezionati? La risposta è affermativa e si basa sostanzialmente sullo sviluppo di molecole sintetiche originali. Proprio in questa direzione hanno lavorato i ricercatori coordinati da Tassone, producendo due diversi tipi di molecole. I microRNA mimics che ripristinano esattamente la funzione originale di un microRNA difettoso o non funzionante (perché mancante o espresso a livelli estremamente bassi rispetto al normale), e gli anti-microRNA, che agiscono con il meccanismo opposto, cioè vanno a bloccare quei microRNA che sono espressi in eccesso rispetto al normale. Le analisi condotte in laboratorio, sia in vitro sia con modelli animali, hanno permesso di rendere più efficace il processo di selezione e di escludere alcune molecole dalle analisi successive, puntando invece l’attenzione su quelle più promettenti per la loro azione antitumorale. Ma non è tutto. Alcune delle molecole di microRNA sintetizzate in laboratorio hanno bisogno di essere protette per poter arrivare integre e ancora efficaci alle cellule tumorali: per questa ragione i ricercatori si sono dedicati anche allo sviluppo di “mezzi di trasporto” specifici, nanovettori in grado di proteggere le delicate molecole di RNA e condurle fino al bersaglio prestabilito.

Uno dei numeri vincenti del programma è senza dubbio il 221. È in fase di avanzata sperimentazione, infatti, una molecola disegnata e caratterizzata nei laboratori italiani coinvolti nello studio e diretta contro il microRNA 221. Come spiegano gli esperti che partecipano al programma di ricerca, si tratta di un microRNA coinvolto nei meccanismi di crescita del tumore e perciò un importante bersaglio della cellula tumorale. Per bloccare questo microRNA è stata sintetizzata una molecola innovativa, per la quale è stato anche depositato un brevetto, che riesce a legarsi a esso in modo specifico bloccandone l’azione. Grazie alle tecnologie all’avanguardia utilizzate nei laboratori sostenuti da AIRC, questa molecola possiede alta affinità per il suo bersaglio e, allo stesso tempo, anche elevata stabilità per poter viaggiare nel circolo sanguigno senza degradarsi. Dal punto di vista oncologico è un risultato interessante soprattutto perché il microRNA 221, che è molto presente nel cancro, è coinvolto nei processi di proliferazione del tumore: bloccarlo significa interferire con il processo di crescita della malattia.
E dal momento che questa molecola è molto presente anche in neoplasie diverse da quelle studiate, l’approccio potrebbe essere vincente anche in altri tipi di tumore, come per esempio nelle neoplasie primitive del fegato e di altri distretti. Inoltre, l’aumentato livello del microRNA2 21 non è visibile in tutte le fasi e tutte le malattie esaminate: un dato che suggerisce che l’anti-microRNA 221 potrebbe essere utilizzato anche come molecola guida per una terapia personalizzata. Ultimo, ma non certo meno importante, il ruolo del microRNA 221 nella resistenza ai farmaci: i ricercatori hanno scoperto che bloccare questa piccola molecola permette di recuperare la sensibilità a melfalan, un farmaco storicamente utilizzato nel mieloma multiplo e al quale le cellule tumorali diventano presto resistenti.

Gli importanti risultati ottenuti in laboratorio, in laboratorio non si devono fermare. Per questa ragione, dopo aver dimostrato che in vitro e in modelli animali le molecole sintetizzate funzionano in maniera sicura ed efficace, i ricercatori stanno portando avanti le fasi cruciali del vero e proprio passaggio alla clinica, focalizzando la loro attenzione su sequenze che inibiscono il microRNA 221. Sulla molecola sintetizzata è infatti in corso uno studio che valuta la tossicità, effettuato con procedure particolari e standardizzate definite “di buona pratica di laboratorio” (GLP, good laboratory practice). Per poter ottenere il via libera alla sperimentazione in clinica, il nuovo trattamento deve infatti ottenere l’approvazione di una commissione di esperti che valuti in dettaglio la coerenza dello studio clinico con i regolamenti internazionali. Il processo è lungo e complesso ma, una volta concluso, potrebbe rappresentare un grande successo della ricerca italiana, dal momento che a oggi non esistono inibitori di microRNA impiegati in clinica contro malattie oncologiche. La molecola sintetizzata potrebbe quindi rappresentare un vero apripista.

Il progetto nel suo complesso rappresenta un’esperienza importante e unica per l’università italiana poiché ha permesso la creazione di un sistema di rete tra diversi gruppi accademici intorno a un’idea, un razionale biologico che ora è a un passo dalla traslazione in clinica. Un percorso completo che, come ricordano i ricercatori, non è affatto semplice da realizzare in ambito universitario e nel nostro Paese. Sicuramente un punto rilevante è la produzione di nuova conoscenza, che si è tradotta in numerose pubblicazioni scientifiche su riviste di alto rilievo internazionale, che aprono potenziali vie per nuove indagini e sperimentazioni. Un altro punto positivo è l’impatto educativo dello stesso programma su numerosi giovani ricercatori che, grazie al significativo investimento tecnologico, hanno avuto l’opportunità di lavorare con le stesse potenzialità dei migliori centri di ricerca del mondo.