L’evoluzione delle neoplasie mieloproliferative come modello più generale di metastasi

Alla base del programma coordinato dal ricercatore toscano, al quale collaborano in totale sei unità sul territorio nazionale, c’è l’ipotesi che le neoplasie mieloidi rappresentino un modello in più fasi di progressione e diffusione della malattia, legato all’acquisizione di anomalie a livello del genoma. Queste anomalie a loro volta determinano, secondo i ricercatori, la selezione di particolari cloni all’interno della popolazione delle cellule staminali ematopoietiche (dalle quali derivano poi le cellule del sangue) e alterano quelle caratteristiche del midollo osseo che permettono una normale formazione delle componenti del sangue. Tra gli obiettivi primari del progetto c’è quindi l’identificazione delle mutazioni e dei meccanismi genetici e molecolari presenti nelle diverse fasi dell’evoluzione clonale dei tumori verso una patologia aggressiva. Si punta anche a comprendere come i cambiamenti del microambiente possono facilitare la diffusione della malattia, a individuare potenziali biomarcatori capaci di prevedere la progressione e la diffusione del tumore, e a identificare bersagli contro i quali costruire terapie mirate da portare fino al paziente.

1. Alla ricerca delle mutazioni più significative. Utilizzando le tecniche molecolari, biochimiche e cellulari più all’avanguardia, le unità operative coordinate da Vannucchi analizzeranno in dettaglio le caratteristiche delle cellule dei tumori mieloidi per cercare le mutazioni responsabili del passaggio da tumore indolente a malattia aggressiva e capace di diffondersi in tutto l’organismo.
2. Il dialogo con il microambiente. Le stesse tecniche utilizzate per esaminare le cellule tumorali saranno applicate anche alle cellule del microambiente, attraverso le quali il tumore deve comunque muoversi per raggiungere sedi distanti, e che possono quindi avere un ruolo nella formazione e diffusione delle metastasi.
3. Biologia e clinica entrano in contatto. I risultati ottenuti in cellule di laboratorio saranno oggetto di studi di conferma da effettuare sia in modelli animali, sia nei numerosi campioni derivati dai pazienti e raccolti presso i diversi centri coinvolti nel progetto. In seguito verranno progettati anche studi clinici nei quali valutare il ruolo dei biomarcatori e l’efficacia delle terapie mirate, identificate nelle fasi iniziali del lavoro.
4. Una rete professionale e tecnologica. “Arrivare fino in fondo a questo progetto significa anche mettere insieme un gruppo di ricercatori in grado di condividere e armonizzare esperienze e competenze differenti, e sviluppare metodi specifici per raggiungere meglio i singoli obiettivi” dice Vannucchi, che vede l’opportunità, grazie al progetto sostenuto da AIRC, di costruire una rete tecnologica con centri di riferimento per l’oncologia italiana.

Maggio 2023. Superato il periodo della pandemia, il programma Mynerva coordinato da Alessandro Vannucchi, ha ripreso appieno le proprie attività, come dimostrano i risultati ottenuti.

Seguendo le linee tracciate all’inizio del programma, i ricercatori hanno lavorato su alcune mutazioni che sono risultate significative, in particolare, come marcatori della prognosi di malattia. Questi studi, grazie anche a collaborazioni internazionali, hanno facilitato lo sviluppo di nuovi indicatori prognostici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche. “Stiamo approfondendo lo studio del gene SRSF2, per delinearne meglio il profilo clinico, biologico e prognostico associato a diversi tumori mieloidi nei pazienti” aggiunge Vannucchi.

Sempre restando nell’ambito molecolare, sta funzionando a pieno ritmo la piattaforma sviluppata per analizzare le mutazioni ereditarie, che sono noti fattori di rischio per lo sviluppo di tumori del sangue. Al momento la caratterizzazione di alcune dozzine di famiglie italiane ha già portato a identificare alcune nuove mutazioni. Inoltre è stato completato uno studio clinico in pazienti che hanno sviluppato una leucemia acuta dopo un tumore cronico. “Abbiamo analizzato il profilo di mutazioni delle cellule midollari dei pazienti, utilizzando un approccio molecolare a singola cellula, la frontiera della ricerca in questo momento” precisa Vannucchi. “I dati ottenuti hanno evidenziato qualcosa di nuovo che potrà contribuire a migliorare la comprensione delle leucemie: le alterazioni nel numero di copie di alcuni geni sono ricorrenti in molti pazienti quando la malattia si trasforma da sindrome mielodisplastica a leucemia.”

Il programma prevede anche lo svolgimento di esperimenti con animali di laboratorio che aiutino a definire i meccanismi alla base dello sviluppo di fibrosi a livello midollare e della metastatizzazione delle cellule staminali malate. Abbiamo appena pubblicato i risultati di uno studio, che mostrano elevati livelli della proteina osteopontina, una delle possibili cause della fibrosi. Abbiamo anche osservato che l’inibizione di questa proteina determina una regressione della fibrosi midollare negli animali trattati. L’osteopontina potrebbe quindi rappresentare un bersaglio terapeutico da validare in futuri studi clinici.

Infine, in perfetto accordo con quanto previsto nel programma 5 per mille presentato in origine, stanno procedendo a ritmo serrato due studi clinici multicentrici nazionali in collaborazione con il consorzio GIMEMA. Nel primo, che ha arruolato poco meno della metà dei pazienti previsti, sarà valutata la possibilità di effettuare una terapia mirata di induzione delle leucemie mieloidi acute in pazienti che hanno una mutazione specifica nel gene FLT3. “Lo scopo è somministrare subito ai pazienti la terapia più adatta, evitando loro inutili perdite di tempo” dice Vannucchi. Il secondo studio clinico è su un farmaco a bersaglio molecolare contro leucemie secondarie a neoplasie mieloidi croniche che in genere hanno una prognosi sfavorevole, e per cui è già stato arruolato oltre un terzo dei pazienti previsti. Un aspetto importante di queste sperimentazioni cliniche è la contestuale raccolta di campioni biologici, che rappresentano una preziosa sorgente di materiale per studi molecolari, sia attuali, sia futuri.

“L’idea della rete professionale resta un aspetto fondamentale del programma, e riguarda la condivisione di metodi e lo sviluppo di nuovi approcci. In questa prospettiva siamo molto soddisfatti di avere promosso la formazione di un gruppo di giovani bioinformatici, afferenti a tutti centri partecipanti. Il gruppo sta lavorando attivamente all’interpretazione delle sequenze genomiche generate dai campioni raccolti dai ricercatori coinvolti nel programma Mynerva, alimentando le nostre conoscenze.” E conclude Alessandro Vannucchi: “Inoltre da quest’anno, per facilitare le analisi dei dati genomici, collaborano al programma anche esperti di intelligenza artificiale”.

La squadra del progetto Mynerva comprende sei unità operative, ognuna indirizzata all’esplorazione di una parte del progetto generale con esperienza e capacità tecnologiche specifiche, ma con una forte valenza interattiva e collaborativa.

Il gruppo di ricercatori dell’Università di Pavia, guidati da Luca Malcovati, si concentra sulle sindromi mielodisplastiche, un’ampia e variegata famiglia di tumori ematologici, studiando le alterazioni del genoma che possono favorirne l’insorgenza o promuoverne l’evoluzione in leucemia acuta. Le alterazioni studiate possono anche costituire biomarcatori precoci della malattia.

All’IFOM di Milano Elisabetta Dejana si concentra sullo studio del microambiente midollare e della milza. L’obiettivo è interpretare i segnali che le cellule del microambiente e quelle del tumore ematologico si scambiano; comprendere questi segnali potrebbe facilitare la scoperta di farmaci efficaci per bloccare la proliferazione delle cellule tumorali. Per questi studi il gruppo di Dejana si avvale delle cellule di pazienti raccolte dalle unità cliniche di Mynerva e inoltre ricorre anche a esperimenti con animali di laboratorio.

Rossella Manfredini, dell’Università di Modena, utilizza le più avanzate piattaforme tecnologiche per descrivere il genoma e il profilo degli RNA delle cellule dei tumori mieloproliferativi, con l’obiettivo di scoprire mutazioni e meccanismi di attivazione cellulare che potrebbero rappresentare nuovi bersagli per la terapia mirata. Attualmente è allo studio una proteina coinvolta nelle alterazioni fibrotiche del midollo di soggetti con mielofibrosi, uno dei tumori mieloidi cronici.

All’Università di Perugia, Cristina Mecucci e il suo gruppo stanno studiando le forme familiari dei tumori mieloidi, analizzando un certo numero di geni mutati, con metodi all’avanguardia, al fine di comprendere i meccanismi che sottendono allo sviluppo di una leucemia acuta. La capacità di identificare queste mutazioni potrà facilitare la gestione delle forme familiari di leucemia, aiutando a intervenire precocemente e più efficacemente.

Maria Teresa Voso, all’Università di Roma Tor Vergata, ha scelto di studiare una forma particolare di leucemia acuta, la leucemia promielocitica, un tempo detta anche leucemia fulminante (oggi questo nome è fortunatamente sempre più desueto, grazie ai risultati di molti studi di ematologi italiani anche sostenuti da AIRC). In particolare si vuole capire perché in alcuni casi le cellule leucemiche, dotate di particolare capacità diffusiva (“metastatica”), infiltrano non solo il midollo ma anche organi quali il polmone e il sistema nervoso centrale, causando disturbi potenzialmente fatali. Un secondo filone di ricerca sono le leucemie secondarie post-terapia, che insorgono in pazienti che hanno ricevuto, anche con successo, un precedente trattamento chemioterapico per un tumore solido. L’obiettivo è capire se, con lo studio del DNA, si possano identificare delle alterazioni che predispongono allo sviluppo della leucemia acuta secondaria.

Infine, il gruppo di Firenze, guidato da Alessandro Maria Vannucchi, si concentra sull’identificazione di nuove anomalie del DNA in pazienti con tumori mieloidi cronici e acuti, ricorrendo a piattaforme di analisi genomica di terza generazione anche per cellule singole. La speranza è di identificare nuovi geni mutati che possano aiutare nel diagnosticare le forme più rare di questi tumori, anticiparne l’evoluzione e identificare i pazienti più suscettibili di rispondere in maniera ottimale alle terapie. Su queste basi, utilizzando la rete di ricercatori medici di Mynerva, ma coinvolgendo anche altri centri italiani di eccellenza, sono stati attivati due studi clinici, il cui motivo ispiratore comune è la personalizzazione della cura. Questo significa, negli obiettivi dei ricercatori, cercare il massimo risultato con la minima tossicità nei singoli individui sulle base delle unicità della malattia. Al gruppo di Firenze spetta poi il compito di facilitare le interazioni tra le diverse unità per condividere esperienze e tecnologie, ottimizzare gli investimenti, promuovere i contatti tra i ricercatori più giovani, coordinare la distribuzione di prezioso materiale biologico, in particolare i campioni di sangue, midollo e di milza, oltre alle linee di cellule in coltura e agli animali di laboratorio. Firenze è la sede dove si svolgono le riunioni annuali con i revisori internazionali, che ogni anno valutano il lavoro svolto dai ricercatori di Mynerva.

Visita il sito: http://www.progettomynerva.it/