L’evoluzione delle neoplasie mieloproliferative come modello più generale di metastasi

Alla base del programma coordinato dal ricercatore toscano, al quale collaborano in totale sei unità sul territorio nazionale, c’è l’ipotesi che le neoplasie mieloidi rappresentino un modello in più fasi di progressione e diffusione della malattia, legato all’acquisizione di anomalie a livello del genoma. Queste anomalie a loro volta determinano, secondo i ricercatori, la selezione di particolari cloni all’interno della popolazione delle cellule staminali ematopoietiche (dalle quali derivano poi le cellule del sangue) e alterano quelle caratteristiche del midollo osseo che permettono una normale formazione delle componenti del sangue. Tra gli obiettivi primari del progetto c’è quindi l’identificazione delle mutazioni e dei meccanismi genetici e molecolari presenti nelle diverse fasi dell’evoluzione clonale dei tumori verso una patologia aggressiva. Si punta anche a comprendere come i cambiamenti del microambiente possono facilitare la diffusione della malattia, a individuare potenziali biomarcatori capaci di prevedere la progressione e la diffusione del tumore, e a identificare bersagli contro i quali costruire terapie mirate da portare fino al paziente.

1. Alla ricerca delle mutazioni più significative. Utilizzando le tecniche molecolari, biochimiche e cellulari più all’avanguardia, le unità operative coordinate da Vannucchi analizzeranno in dettaglio le caratteristiche delle cellule dei tumori mieloidi per cercare le mutazioni responsabili del passaggio da tumore indolente a malattia aggressiva e capace di diffondersi in tutto l’organismo.
2. Il dialogo con il microambiente. Le stesse tecniche utilizzate per esaminare le cellule tumorali saranno applicate anche alle cellule del microambiente, attraverso le quali il tumore deve comunque muoversi per raggiungere sedi distanti, e che possono quindi avere un ruolo nella formazione e diffusione delle metastasi.
3. Biologia e clinica entrano in contatto. I risultati ottenuti in cellule di laboratorio saranno oggetto di studi di conferma da effettuare sia in modelli animali, sia nei numerosi campioni derivati dai pazienti e raccolti presso i diversi centri coinvolti nel progetto. In seguito verranno progettati anche studi clinici nei quali valutare il ruolo dei biomarcatori e l’efficacia delle terapie mirate, identificate nelle fasi iniziali del lavoro.
4. Una rete professionale e tecnologica. “Arrivare fino in fondo a questo progetto significa anche mettere insieme un gruppo di ricercatori in grado di condividere e armonizzare esperienze e competenze differenti, e sviluppare metodi specifici per raggiungere meglio i singoli obiettivi” dice Vannucchi, che vede l’opportunità, grazie al progetto sostenuto da AIRC, di costruire una rete tecnologica con centri di riferimento per l’oncologia italiana.

Aprile 2021. Per il programma coordinato da Vannucchi vale l’inevitabile premessa legata alla pandemia di Covid-19 che ha rallentato i lavori, senza però mai fermarli completamente, come dimostrano i risultati ottenuti.

Seguendo le linee tracciate all’inizio del programma, i ricercatori hanno lavorato su alcune mutazioni che sono risultate significative in particolare come marcatori della prognosi di malattia. Tra queste ci sono mutazioni nel gene RAS, già noto perché coinvolto in diversi altri tipi di tumore. “Un altro gene che abbiamo studiato approfonditamente nelle sindromi mielodisplastiche e nelle neoplasie mieloproliferative croniche è SRSF2, utilizzato per delineare meglio il profilo clinico, biologico e prognostico di un gruppo di queste patologie” aggiunge Vannucchi.

Sempre restando nell’ambito molecolare, è stata messa a punto una piattaforma per analizzare le mutazioni ereditarie che oggi si pensa possano predisporre allo sviluppo di tumori del sangue, ed è in corso la valutazione del profilo di mutazioni delle cellule midollari dei pazienti che non rispondono a farmaci cosiddetti bersaglio. “Utilizziamo approcci molecolari a singola cellula, la frontiera della ricerca in questo momento” precisa Vannucchi.

La parte del programma legata all’uso dei modelli animali ha subito i maggiori ritardi a causa della pandemia, ma i ricercatori stanno comunque lavorando su una proteina coinvolta nello sviluppo di fibrosi a livello midollare e nel promuovere la “metastatizzazione”, e inoltre stanno proseguendo gli studi sui meccanismi che riguardano il microambiente.

Infine, in perfetto accordo con quanto previsto dai programmi “5 per 1000”, ha preso il via uno studio clinico multicentrico nazionale in collaborazione con GIMEMA che valuta la possibilità di personalizzare la terapia di induzione delle leucemie mieloidi acute in pazienti che hanno una mutazione specifica nel gene FLT3. “Lo scopo è cercare di evitare a questi pazienti inutili perdite di tempo, partendo subito con la terapia più adatta” dice Vannucchi, ricordando che sta per partire un secondo studio clinico sulle leucemie secondarie a neoplasie mieloidi croniche, malattie che hanno in genere una prognosi infausta.

“L’idea della rete professionale resta fondamentale, e riguarda sia la condivisione di metodologie, sia lo sviluppo di nuovi approcci, che ci ha portato anche a creare un gruppo di giovani bioinformatici che lavorano sull’interpretazione delle sequenze genomiche e si scambiano esperienze, software e fanno auto-apprendimento” conclude il coordinatore del programma.

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