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In corso
Programma di studio delle metastasi

Riflettori puntati sulle “metastasi” e sulla disseminazione di leucemie linfoidi e linfomi

Quando si ha a che fare con neoplasie linfoidi acute e croniche, come leucemie e linfomi, non si utilizza in genere il termine metastasi, riferito di norma ai tumori solidi. “In realtà anche nei tumori ematologici esiste la disseminazione e si assiste a volte a ricadute in sedi diverse da quella originale: ciò significa che le cellule tumorali si sono ‘spostate’ dalla sede iniziale e si sono localizzate in un’altra parte del corpo” spiega Robin Foà, che dall’Università Sapienza di Roma coordina uno dei programmi speciali “5 per mille” sostenuto da AIRC e dedicato proprio allo studio della disseminazione in leucemie linfoidi e linfomi. Come ricorda Foà, la maggior parte dei pazienti riesce a raggiungere la remissione della malattia grazie alle strategie di cura oggi disponibili in ematologia. Nel tempo però alcuni pazienti possono andare incontro a ricadute, sviluppando appunto delle metastasi. Dopo aver lavorato per anni sulla caratterizzazione genetica dei tumori linfoidi nell’ambito di un primo programma speciale 5×1000 di AIRC, con lo scopo principale di migliorare la classificazione dei pazienti e di trovare strategie terapeutiche più precise, il gruppo coordinato da Foà si concentra in questo secondo programma speciale sullo studio dei principi che guidano la resistenza della malattia e la sua disseminazione. I riflettori sono puntati su una più raffinata caratterizzazione genetica alla diagnosi, sulla correlazione dei sottogruppi identificati con la risposta alla terapia e sulla messa a punto di terapie differenziate. Particolare attenzione viene posta a quella che è chiamata “malattia residua minima”, ovvero alle cellule che sfuggono in qualche modo alla terapia iniziale e che poi sono alla base del ritorno della malattia. La presenza di queste cellule verrà correlata con le caratteristiche genetiche della diagnosi. Ma non è tutto. I ricercatori stanno lavorando attivamente sul sistema immunitario dei pazienti e su programmi di immunoterapia, come pure sul microambiente che circonda il tumore e può contribuire a sostenere la crescita della malattia e a proteggere le cellule cancerose dagli attacchi delle terapie.

Gli obiettivi

L’obiettivo finale del programma coordinato da Foà riguarda i pazienti con leucemie linfoidi acute e croniche e linfomi, e in particolare il miglioramento della loro sopravvivenza. I ricercatori hanno stabilito diversi traguardi intermedi da raggiungere, come la caratterizzazione del profilo genetico delle cellule alla diagnosi e di quelle resistenti al trattamento, e delle cellule che si ripresentano in aree diverse rispetto alla sede della malattia originale. I risultati aiuteranno a comprendere i meccanismi con cui alcune cellule tumorali riescono a resistere a trattamenti sempre più efficaci, a diffondersi e a colonizzare sedi diverse, magari con l’aiuto del microambiente tumorale, e il ruolo svolto dal sistema immunitario dei pazienti. Molecole o meccanismi individuati nel corso delle ricerche potrebbero diventare bersagli di nuove terapie da progettare in base alle informazioni raccolte, da valutare poi nella clinica. Grande rilievo viene dato a protocolli innovativi di trattamento, con particolare attenzione all’immunoterapia e a terapie sempre più mirate. Lo scopo ultimo è di arrivare a trattamenti meno incentrati sulla chemioterapia e sempre più indirizzati verso strategie terapeutiche che potenzialmente non ne prevedano l’uso (“chemio-free”).

Il percorso

  1. Diverse malattie, un approccio comune. Le neoplasie linfoidi sono state scelte come prototipi di un gruppo di tumori estremamente eterogenei, di cui fanno parte la leucemia linfoblastica acuta, la leucemia linfatica cronica, la leucemia a cellule capellute e i linfomi non-Hodgkin. Spiega Foà: “Leucemie linfoidi e linfomi sono tumori particolari che possono presentare anche all’interno della stessa patologia una serie di diverse anomalie genetiche non necessariamente note all’inizio del processo tumorale, ma che possono emergere nel corso della malattia e della progressione”. Foà ricorda anche come i singoli siti in cui il tumore si può diffondere possono avere caratteristiche diverse in termini di microambiente, tali da facilitare la diffusione della malattia e ostacolarne l’eradicazione. Le varie malattie, seppur diverse tra loro, saranno studiate con un approccio comune che i ricercatori hanno già sperimentato con successo negli anni precedenti.
  2. Tecnologie all’avanguardia. Nel corso del programma sono utilizzate alcune delle più avanzate tecnologie di analisi genetica e molecolare per completare le diverse fasi della ricerca, che parte dall’osservazione del paziente e della sua neoplasia –al momento della diagnosi, durante il decorso clinico e in caso di recidiva – per spostarsi in laboratorio e tornare infine in clinica con nuove strategie terapeutiche. Nel programma si usano tecnologie “high-throughput”, ovvero piattaforme che permettono di ottenere e analizzare un enorme numero di dati contemporaneamente e che saranno utili a definire i profili molecolari delle cellule tumorali e anche del microambiente che le circonda. Sono previste anche analisi del DNA libero circolante, per caratterizzare meglio il profilo genetico delle varie neoplasie in momenti diversi della malattia. Inoltre saranno effettuate analisi bioinformatiche e il monitoraggio attento della malattia residua minima, con studi genetici – anche su singole cellule – delle cellule neoplastiche residue. Verranno utilizzati speciali modelli tridimensionali di laboratorio, sviluppati facendo crescere cellule leucemiche e cellule provenienti da diversi microambienti in condizioni simili a quelle dell’organismo.
  3. Protocolli condivisi. Una delle caratteristiche dei programmi “5 per 1000” di AIRC è il coinvolgimento di numerosi centri con diverse competenze, che collaborano per raggiungere l’obiettivo finale. Nel caso del progetto coordinato da Robin Foà, questo approccio ha permesso di avere a disposizione un grande numero di campioni su cui lavorare attraverso protocolli condivisi. “Disponiamo di banche di tessuti e campioni biologici nei singoli istituti coinvolti nel consorzio e arruolati nei protocolli GIMEMA (Gruppo italiano malattie ematologiche dell’adulto), FIL (Fondazione italiana linfomi), HCL-PG” precisa Foà.
  4. Protocolli di terapia. Particolare rilievo viene dato al progetto e all’implementazione di protocolli clinici innovativi per diverse neoplasie linfoidi. Tali protocolli sono sempre più basati su trattamenti mirati a specifiche lesioni genetiche e su strategie di immunoterapia. La stretta interazione tra i laboratori, l’uso di tecnologie avanzate (vedi sopra) e la clinica sono fondamentali per la realizzazione di questi programmi terapeutici policentrici. In ultimo, questi studi permetteranno di cambiare gli standard di trattamento per diverse patologie.

Perché è importante

Gli studi di tipo genetico e molecolare sulle recidive dei tumori linfoidi sono in genere svolti proprio sulle cellule tumorali prelevate quando il tumore si è ripresentato. Nel progetto coordinato da Foà si punta invece a comprendere le differenze tra le cellule della malattia originale e quelle “superstiti” dopo la terapia, ovvero la malattia residua minima, che non rappresenta ancora una recidiva di malattia, ma ha un ruolo di primo piano nel ritorno e nella disseminazione del tumore. Conoscere a fondo queste differenze e le caratteristiche che consentono al tumore e al microambiente di dare il via al processo di metastatizzazione e disseminazione potrà essere utile a scovare il tallone di Achille delle cellule resistenti ai trattamenti. Proprio queste cellule potranno diventare il bersaglio di terapie innovative mirate a migliorare ulteriormente la prognosi dei pazienti con leucemie linfoidi acute e croniche e linfomi.

A che punto siamo

Aprile 2021. Il secondo programma speciale 5 per mille di AIRC è ora nel terzo anno di attività ed è proseguito come previsto, anche durante quest’ultimo periodo caratterizzato dalla pandemia di Covid-19. Sono stati ottenuti risultati importanti. Ne ricordiamo alcuni.

Per quanto riguarda le leucemie linfoblastiche acute positive per il cromosoma Philadelphia (Ph+) dell’adulto, sono stati riportati sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine i risultati estremamente positivi dello studio di prima linea “chemio-free” basato su una terapia di induzione mirata, seguita da un consolidamento di immunoterapia con un anticorpo monoclonale (il blinatumomab). Con questo trattamento, fattibile anche nei pazienti anziani, sono state ottenute remissioni di malattia in praticamente tutti i casi, ma soprattutto percentuali estremamente elevate di remissioni molecolari, cioè in cui non è possibile rilevare malattia residua minima. “Sono risultati estremamente importanti perché aprono la strada alla possibilità di protocolli di trattamento senza chemioterapia e trapianto, particolarmente per i pazienti meno giovani, per questo sottogruppo di leucemie linfoblastiche acute, che nel passato era associato a prognosi molto sfavorevole” spiega Robin Foà. E poi aggiunge: “Al prossimo congresso della Società europea di ematologia (EHA) a giugno 2021 verrà presentato in sessione orale l’aggiornamento di questo studio e la prima analisi dello studio GIMEMA in cui anche nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph-) l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale blinatumomab ha permesso di ottenere percentuali estremamente elevate di remissioni molecolari”.

Un simile approccio mirato è stato utilizzato con successo dal consorzio per trattare pazienti con recidiva di leucemia a cellule capellute (i risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine).

Per la cura della leucemia linfatica cronica sono stati completati diversi studi intesi a meglio definire fattori che possono aiutare a determinare la prognosi e la disseminazione della malattia, e programmi terapeutici senza chemioterapia, con associazione tra risposta e profili molecolari.

Sono altresì stati messi a punto modelli intesi a riprodurre il microambiente midollare. In particolare, è stato completato un lavoro sulle leucemie linfoblastiche acute della linea T che ha documentato come le cellule endoteliali del paziente siano in grado di ridurre la sensibilità alle terapie di quelle neoplastiche. Sono inoltre stati allestiti modelli per studiare il microambiente midollare di pazienti con leucemia linfatica cronica e leucemia a cellule capellute.

Nei linfomi non-Hodgkin sono stati definiti algoritmi basati su profili genetici che permettono di migliorare la caratterizzazione alla diagnosi e la stratificazione prognostica di diversi tipi di linfomi. Questo affinamento diagnostico-prognostico ha importanti implicazioni terapeutiche e apre la strada a una migliore comprensione dei meccanismi di disseminazione di diversi linfomi.

In questo anno caratterizzato dalla pandemia, sono inoltre stati effettuati diversi studi sul territorio nazionale per definire l’impatto dell’infezione da Covid-19 in particolare sulla leucemia linfoblastica acuta e sulla leucemia linfatica cronica. L’attenzione è stata rivolta ai pazienti Covid-19, in termini di incidenza, decorso e prognosi, come pure all’impatto che la pandemia ha avuto sulla gestione clinica dei pazienti.

Robin Foà, coordinatore del consorzio, conclude così: “Questa entusiasmante avventura dei programmi speciali “5×1000” AIRC iniziata nel 2010 con il primo progetto sta proseguendo alacremente in questo secondo progetto, che ne rappresenta la naturale continuazione ed evoluzione. È una grande soddisfazione vedere i progressi nell’inquadramento e nella stratificazione prognostica dei pazienti con leucemie linfoidi acute e croniche e linfomi alla diagnosi, nel monitoraggio progressivamente più raffinato della malattia durante le sue diverse fasi, nel disegno di strategie terapeutiche sempre più innovative e basate sulle caratteristiche della diagnosi, sull’uso di trattamenti sempre più mirati e con l’aggiunta dell’immunoterapia. Tutto ciò sta avendo un impatto sulla prognosi delle diverse patologie e si stanno attivando protocolli sempre meno basati sulla chemioterapia. È realistico ritenere che, attraverso questo approccio combinato e integrato, il lavoro del gruppo porterà sempre di più a modificare la gestione clinica di diverse patologie linfoidi”.

Robin Foà

Responsabile

Robin Foà nasce a Wallsend (Regno Unito) e si laurea in medicina e chirurgia all’Università di Torino, dove ottiene anche la specializzazione in pediatria. All’Università di Milano si specializza in ematologia. Trascorre periodi formativi all’estero presso la MRC Leukaemia Unit, Royal Postgraduate Medical School and Hammersmith Hospital di Londra (1976-1979) e poi in sabbatico al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York (1991-1992). È professore associato all’Università di Torino dall’agosto 1980 e, da novembre 1999, è professore ordinario di ematologia all’Università Sapienza di Roma. Nella stessa università romana diventa nel 2003 direttore dell’ematologia e della Scuola di specializzazione in ematologia. Ora è professore emerito di ematologia presso l’Università Sapienza di Roma. Il suo impegno nel campo dell’ematologia e delle neoplasie ematologiche si riflette nella sua partecipazione a numerose attività dell’editoria scientifica di settore. È stato co-editor della rivista Leukemia and Lymphoma dalla nascita fino al 2007, Associate Editor del British Journal of Haematology e di The Hematology Journal fino a dicembre 2002, Editor-in-Chief di The Hematology Journal fino a dicembre 2004 e, da gennaio 2005 a febbraio 2008, Editor-in-Chief di Haematologica. Negli anni è stato autore e curatore di diversi libri dedicati a leucemie e altre patologie ematologiche e ha ricoperto ruoli di rilievo in associazioni scientifiche internazionali. È stato presidente della Società europea di ematologia (European Hematology Association, EHA), oltre che chairman dell’Education Committee e dell’Outreach Unit. Ha fatto parte del British Journal of Haematology Research Trust e fa parte dello Steering Committee dell’European LeukemiaNet (ELN). Fino a dicembre 2010 è stato membro della Commissione nazionale ricerca sanitaria del Ministero della salute. È chairman del Working Party malattie linfoproliferative croniche del GIMEMA e coordina i protocolli sulle leucemie linfoblastiche acute. È autore o co-autore di oltre 750 articoli scientifici. Nell’ambito del primo programma speciale “5 per mille” di Oncologia clinica molecolare sostenuto da AIRC, è stato per 7 anni coordinatore del progetto intitolato “Genetics-driven targeted management of lymphoid malignancies”. Nel secondo programma speciale “5 per mille” sostenuto da AIRC sulla malattia metastatica coordina il progetto dal titolo “Molecular bases of disease dissemination in lymphoid malignancies to optimize curative therapeutic strategies”.

Bando 2018

Nome Bando

Programma per lo studio delle metastasi

Responsabile

Robin Foà

Istituto ospitante

Università La Sapienza di Roma

Importo stanziato

€ 1.866.750

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