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In corso
Programma di studio delle metastasi

Un viaggio molecolare per conoscere a fondo le metastasi del tumore del colon-retto

“Le caratteristiche genetiche e molecolari del tumore del colon-retto non sono certo un mistero per i ricercatori. Se la diagnosi avviene quando la malattia è ancora localizzata, la possibilità di sopravvivenza è davvero molto elevata, grazie alla chirurgia, ma anche ai grandi passi in avanti fatti dalle terapie personalizzate” spiega Alberto Bardelli dell’Istituto di Candiolo – Fondazione del Piemonte per l’Oncologia (FPO) – I.R.C.C.S. e del Dipartimento di oncologia dell’Università di Torino. Bardelli coordina un gruppo multidisciplinare di esperti in uno dei nove programmi speciali “5 per mille” sostenuti da AIRC, che si propongono di comprendere lo sviluppo delle metastasi e la loro diffusione e trovare un modo di contrastare questi fenomeni. “L’idea è di affrontare un vero e proprio viaggio – dall’alfa all’omega – che parta dalla diagnosi della malattia e arrivi fino all’eventuale sviluppo delle metastasi” spiega il genetista, convinto che lo studio di questo percorso porterà risultati importanti anche grazie a dei compagni di viaggio davvero speciali, ovvero i pazienti. “Nel corso degli anni la nostra esperienza ci ha permesso di capire che il coinvolgimento dei pazienti è un aspetto essenziale anche nel processo di ricerca, non solo in quello di cura. Chi è malato vuole capire cosa sta succedendo e in genere è molto disponibile a partecipare in modo attivo agli studi che potranno portare a soluzioni concrete” afferma.

Gli obiettivi

Scopo ultimo del progetto coordinato da Alberto Bardelli è rispondere a diverse domande sul cancro del colon-retto e sulla sua progressione, allargando lo sguardo anche oltre il tumore di per sé, per studiarne il microambiente circostante e il rapporto con il sistema immunitario e il microbioma del paziente. Il primo obiettivo dei ricercatori è comprendere meglio i meccanismi evolutivi a cui vanno incontro sia le cellule tumorali sia quelle del sistema immunitario, come i linfociti, spontaneamente o sotto l’effetto delle terapie, utilizzando una nuova disciplina, l’immuno-genomica. Inoltre i ricercatori si propongono di identificare nuovi marcatori biologici del tumore, del microambiente, del paziente. Singolarmente o integrandosi tra loro, questi marcatori dovrebbero permettere di valutare con maggiore precisione il rischio di ricaduta e la probabilità di risposta alle terapie nel singolo paziente, rendendo la prognosi più affidabile e le cure più efficaci. Come raggiungere questi traguardi? Creando un circolo virtuoso tra clinica e ricerca: le scoperte fatte nei laboratori devono essere trasferite il prima possibile ai pazienti, che devono essere coinvolgenti negli studi di diagnostica molecolare avanzata e di trattamento con nuovi farmaci o nuove strategie terapeutiche. E in laboratorio devono tornare i campioni biologici e i dati clinici raccolti dai pazienti stessi. Alla base di questa strategia c’è la stretta collaborazione tra un team medico già di per sé interdisciplinare ed esperti di discipline diversissime, dalla fisica all’ingegneria matematica fino alla farmacogenomica. Tutto questo non sarebbe possibile senza l’uso di nuove tecnologie, come per esempio la biopsia liquida, che rileva nel sangue la presenza del tumore anche quando le metastasi non sono visibili agli esami radiologici, e senza il contributo della bioinformatica e dell’intelligenza artificiale, che permettono livelli di analisi e di integrazione di dati complessi impensabili fino a ieri.

Il percorso

  1. Un patrimonio unico al mondo. Uno dei punti di forza del programma coordinato da Bardelli è senza dubbio l’ampia collezione di campioni a disposizione. Come spiega il ricercatore, si tratta di materiale (tessuto e sangue) raccolto nel corso degli anni da migliaia di pazienti con tumore del colon-retto in diversi stadi di progressione. Una parte di questi campioni viene trasformata in veri propri “avatar” dei pazienti. Un avatar si ottiene facendo crescere frammenti del tumore, prelevato durante la chirurgia o le biopsie diagnostiche, in condizioni particolari, fino a ottenere una “copia vitale” del tumore del paziente in un topo di laboratorio. L’avatar può essere riprodotto più volte e quindi può essere studiato in dettaglio da ricercatori diversi. Gli avatar sono usati per capire come il tumore evolve in assenza o in presenza di un trattamento e per studiare la sensibilità e la resistenza ai farmaci, addirittura conducendo dei veri e propri studi “clinici” per selezionare, prima di trattare in clinica i pazienti, i regimi terapeutici più promettenti. Nel precedente programma 5 per mille AIRC coordinato da Bardelli, gli avatar di pazienti il cui tumore aveva un’anomalia del gene HER2 sono serviti a trovare la terapia oggi considerata standard per questa sottopopolazione. Un’opportunità unica per legare in modo diretto le informazioni molecolari a ciò che il paziente sperimenta nella vita reale.
  2. Alla ricerca dei biomarcatori. Due degli otto blocchi in cui è suddiviso il programma prevedono la ricerca di nuovi biomarcatori e classificatori della malattia. Grazie all’identificazione di queste molecole o caratteristiche peculiari del tumore e del suo microambiente, sarà possibile distinguere le forme più o meno aggressive della neoplasia e sviluppare anche nuove terapie per i tumori le cui caratteristiche molecolari lascino prevedere una risposta particolare a specifiche combinazioni di farmaci, sia sperimentali sia standard ma somministrate in maniera diversa da quanto fatto finora.
  3. Le basi della risposta alla terapia. Non sempre le terapie che si utilizzano contro il tumore si rivelano efficaci e il paziente in questi casi non trae benefici dal trattamento ma ne subisce gli effetti collaterali. I ricercatori guidati da Bardelli hanno previsto nel progetto di cercare di identificare i fattori che determinano la risposta alle chemioterapie tradizionali nella malattia metastatica, e di scoprire nuove opportunità di trattamento, anche grazie all’utilizzo di farmaci già in uso per altre patologie.
  4. Uno sguardo all’evoluzione. Il tumore evolve e cambia nel tempo e nello spazio, e in parallelo si modifica anche il sistema immunitario. Con tecniche che analizzano aspetti genomici, funzionali e immunologici, i ricercatori vogliono caratterizzare in dettaglio proprio questa evoluzione sia nei tessuti e nel sangue dei pazienti, sia in cellule in coltura e animali di laboratorio sviluppati appositamente.
  5. Una finestra sul microbiota. Recentemente è stata avanzata l’ipotesi che il microbiota, ovvero l’insieme dei microrganismi che albergano nel corpo umano, abbia un ruolo nella risposta alle terapie antitumorali e addirittura nell’evoluzione della malattia. I risultati degli studi in tal senso non sono però ancora del tutto affidabili per mancanza di modelli adeguati. Paragonando la composizione del microbiota del tumore primario con quella del corrispondente avatar, i ricercatori coordinati da Bardelli potranno cercare di capire se in laboratorio sia possibile simulare e approssimare ciò che nella realtà accade, da questo punto di vista, nel cancro del colon.
  6. I risultati arrivano in clinica. Una delle caratteristiche dei programmi speciali 5 per mille di AIRC è di “spingere sull’acceleratore” per il trasferimento delle scoperte biologiche in nuove procedure diagnostiche e nuove terapie. Non fa eccezione il progetto coordinato da Bardelli, che in tre anni, e nonostante la pandemia, ha varato tre studi clinici terapeutici, due nella malattia avanzata e uno nella malattia operabile, e reclutato quasi 300 pazienti nel protocollo Alfa-Omega, la “piattaforma clinica” che controlla e gestisce il flusso dei campioni biologici e dei dati dei pazienti tra ospedali e laboratori e viceversa.

Perché è importante

Guardando ai dati oggi disponibili, è chiaro perché si debba studiare in modo approfondito come il tumore del colon-retto può diventare metastatico e come contrastare questa maligna evoluzione. Il cancro del colon-retto in Italia colpisce circa 43.000 nuove persone all’anno ed è il secondo tumore per frequenza, sia negli uomini sia nelle donne. Inoltre, anche se la sopravvivenza dei pazienti a 5 anni dalla diagnosi supera il 90 per cento in caso di diagnosi precoce e malattia localizzata, la percentuale si riduce fino all’11 per cento quando ci sono metastasi. I risultati ottenuti nel corso del programma permetteranno di elaborare strategie per una nuova piattaforma di medicina di precisione basata sulle caratteristiche biologiche della malattia, per tenere sotto controllo la patologia e suggerire il trattamento più adatto a ogni paziente. In particolare i ricercatori potrebbero essere in grado di distinguere chi, dopo la chirurgia, ha più probabilità di sviluppare metastasi e va trattato con maggiore intensità, anticipando le terapie più efficaci contro la malattia metastatica, da chi invece è a basso rischio di recidiva e quindi ha bisogno di trattamenti minimi o addirittura di un semplice follow-up.

A che punto siamo

Aprile 2021. Il progetto coordinato da Bardelli è cresciuto nel tempo includendo anche una parte di immunologia, una legata alla riparazione del DNA e – novità importante rispetto al progetto iniziale – una relativa al microbiota e alla sua relazione con i tumori dell’intestino. “Ogni anno il progetto si aggiorna anche perché evolve la situazione dei tumori del colon-retto (CRC), si aggiornano le tecnologie e soprattutto le idee e anche l’integrazione tra le unità continua a crescere” spiega il coordinatore che, grazie a queste unità, ha già messo in campo diversi studi clinici oltre allo studio Alfa-Omega, partito nei primi mesi del progetto. Tra gli studi attivi: PEGASUS (sulla terapia adiuvante), CHRONOS (sul “rechallenge” della terapia a bersaglio molecolare, appena terminato e selezionato per la presentazione orale ad ASCO 2021, il meeting più importante per gli oncologi clinici) e ARETHUSA (sull’immunoterapia).

I tanti dati a disposizione – diversi anche per tipo (molecolari, genetici, trascrizionali e anche clinici) – hanno portato i ricercatori a rafforzare la parte computazionale, inserendo approcci di intelligenza artificiale per poter gestire al meglio le informazioni disponibili. “Potremmo definirla medicina computazionale nel tumore del colon-retto” afferma Bardelli, che ricorda anche l’integrazione della radiologia e la genomica nella cosiddetta la radiomica. I radiologi dei diversi istituti presenti nel programma hanno infatti creato un gruppo che analizza le relazioni tra i dati di tipo molecolare e le caratteristiche della malattia che emergono dalle immagini radiologiche.

Come suggerisce il coordinatore del programma, gli aspetti principali che emergono da questo studio sono proprio la forte componente clinica e la grande possibilità di personalizzare davvero la terapia, anche in corso di trattamento. L’importanza di questi aspetti è sottolineata dalla sempre maggiore importanza che riveste l’interazione con il paziente. Il merito va anche attribuito al coinvolgimento dei giovani ricercatori, parte attiva e fondamentale del gruppo di lavoro.

Un lavoro di squadra

Il gruppo coordinato da Bardelli è un consorzio di 12 group leader che collaborano quotidianamente per raggiungere due obiettivi: migliorare la prognosi del tumore al colon-retto e trovare cure più efficaci da trasferire nella pratica clinica. I group leader fanno capo a cinque istituti: Istituto di Candiolo – Fondazione del Piemonte per l’oncologia (FPO) – I.R.C.C.S., Candiolo (TO) (Alberto Bardelli, Andrea Bertotti, Federica Di Nicolantonio, Caterina Marchiò, Enzo Medico, Daniele Regge, Livio Trusolino); IFOM – Istituto FIRC di oncologia  molecolare, Milano (Fabrizio d’Adda di Fagagna, Silvia Marsoni); Niguarda Cancer Center e Università degli Studi, Milano (Salvatore Siena), Fondazione istituto nazionale di genetica molecolare, Milano (Sergio Abrignani) e Humanitas Clinical and Research Hospital, Milano (Maria Rescigno)

Una parte del consorzio si dedica agli aspetti di ricerca di base. Alberto Bardelli, Andrea Bertotti, Sergio Abrignani e Fabrizio d’Adda di Fagagna studiano da diverse prospettive e, con approcci innovativi, l’evoluzione spazio-temporale del tumore e delle metastasi. Maria Rescigno analizza la relazione tra tumore e microbioma. Enzo Medico e Federica Di Nicolantonio ricercano nuovi biomarcatori e classificatori prognostici, mentre Livio Trusolino indaga i meccanismi di sensibilità e resistenza ai regimi chemioterapici che possono essere il bersaglio per nuove opportunità terapeutiche.

Silvia Marsoni funge in un certo senso da “ponte” tra laboratorio e clinica, trasla le potenzialità delle scoperte ottenute in laboratorio progettando protocolli sperimentali e coordinando il flusso dei campioni raccolti nel progetto per le analisi delle diverse unità.

Infine, c’è una parte del programma che coinvolge più direttamente i pazienti. Salvatore Siena è il clinico di riferimento del gruppo e coordina i centri di arruolamento dei pazienti secondo i protocolli messi a punti nell’ambito del progetto. Daniele Regge sviluppa metodi di intelligenza artificiale per il supporto alla diagnosi radiologica e forma con Caterina Marchiò l’asse della cosiddetta radio-patomica, tecnologia che in futuro potrà migliorare il potere predittivo della risposta alle terapie.

Alberto Bardelli

Responsabile

Alberto Bardelli è professore ordinario del Dipartimento di oncologia dell’Università di Torino e svolge la propria attività di ricerca presso l'Istituto di Candiolo IRCCS, dove è direttore del laboratorio di oncologia molecolare. Il suo lavoro è incentrato sullo sviluppo della medicina di precisione per i pazienti oncologici.

Durante la formazione post-dottorato (1999-2004) presso la Johns Hopkins University (USA), nel gruppo diretto da Bert Vogelstein, Bardelli ha sviluppato il primo profilo completo delle mutazioni delle proteine chinasi nel cancro del colon-retto. Bardelli coordina dal 2007 un gruppo di ricerca multidisciplinare composto da genetisti, ingegneri matematici, biologi molecolari, fisici, oncologi medici, patologi e bioinformatici. Il team ha identificato i meccanismi di risposta e resistenza alle terapie anti EGFR, HER2, BRAF e NTRK1 nei tumori del colon-retto.

Il gruppo di Bardelli continuamente trasferisce le proprie scoperte in nuove terapie attraverso innovative sperimentazioni cliniche (es. HERACLES e ARETHUSA) che coinvolgono attivamente centinaia di pazienti in Italia. Le scoperte del suo gruppo di ricerca hanno inoltre definito un nuovo metodo diagnostico, chiamato biopsia liquida, che tramite un prelievo di sangue, utilizzando il DNA tumorale circolante, permette di monitorare la risposta alle terapie e l'efficacia della chirurgia nei pazienti con tumori colorettali (sperimentazioni cliniche: CHRONOS, REDCLOUD e PEGASUS).

Dal 2018 al 2020, Bardelli è stato presidente dell’European Association for Cancer Research (EACR). Nel 2014, 2018, 2019 e 2020 è stato inserito da Web of Science nell'elenco dei ricercatori più citati al mondo. Nel 2016 ha vinto il Grant for Oncology Innovation e nel 2017 l’ESMO Translational Research Award. Nel 2020 è stato insignito del Premio Guido Venosta assegnato da AIRC e conferito dalla Presidenza della Repubblica Italiana per le ricerche volte allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici alle neoplasie. È autore di più di 200 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali. Il suo H index, una misura delle citazioni ricevute dai suoi articoli, è pari a 98 e lo pone nella lista dei Top Italian Scientists.

Bando 2018

Nome Bando

Programma per lo studio delle metastasi

Responsabile

Alberto Bardelli

Istituto ospitante

Istituto di Candiolo, Fondazione del Piemonte per l’Oncologia

Importo stanziato

€ 3.011.000

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