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Programma di studio delle metastasi

Immunità e microambiente come chiavi contro le metastasi dei tumori di colon e pancreas

Il contesto immunologico è diverso in ciascun organo e queste differenze possono influenzare l’impatto che le componenti del sistema immunitario hanno sul tumore, sulla sua capacità di invasione dei tessuti circostanti e sulla formazione di metastasi. “Sappiamo che le cellule del sistema immunitario sono una componente fondamentale del microambiente tumorale e hanno un ruolo essenziale nel determinare la formazione e la diffusione delle metastasi” spiega Alberto Mantovani. Professore emerito presso la Humanitas University e presidente della Fondazione Humanitas per la ricerca (Rozzano, Milano), Mantovani è coordinatore del Programma ISM (Immunity in Cancer Spreading and Metastasis) sostenuto da AIRC grazie ai finanziamenti 5 per mille dedicati allo studio delle metastasi. I ricercatori coinvolti nel programma hanno deciso di rivolgere la loro attenzione ai tumori del colon e del pancreas, due patologie che pongono sfide estremamente differenti, anche in termini di diffusione in organi diversi da quello di origine. “Per il tumore del colon disponiamo di numerosi strumenti di screening e di diagnosi precoce, oltre che di terapie efficaci, ma siamo ancora indifesi quando sono presenti metastasi, che spesso interessano il fegato” dice Mantovani, che aggiunge: “Quando si parla di tumore del pancreas, invece, diagnosi e terapia sono ancora un problema e i meccanismi di diffusione avvengono per vie particolari, per esempio coinvolgendo i nervi.” Si tratta di sbrogliare la matassa e di comprendere a fondo i rapporti tra immunità, microambiente, tumore e metastasi.

Gli obiettivi

Il complesso progetto coordinato da Alberto Mantovani ha l’obiettivo primario di identificare biomarcatori innovativi e nuovi bersagli molecolari, e di sviluppare strategie terapeutiche per contrastare in modo efficace la diffusione del tumore. Per arrivare a questo risultato sarà necessario studiare nei minimi dettagli, quasi dissezionare, il ruolo dell’infiammazione e dell’immunità, sempre tenendo conto del contesto, il microambiente, nel quale le cellule dei nostri sistemi di difesa e del tumore si muovono.

Il percorso

  1. Si parte in quarta. I ricercatori guidati da Mantovani sono partiti da una solida base, rappresentata dalle tante informazioni e scoperte emerse negli anni precedenti dal lavoro sostenuto da AIRC attraverso i programmi speciali 5×1000 avviati nel 2010. “Alcuni bersagli e strategie terapeutiche sono già state identificate e, anche grazie alla grande esperienza e competenza dei partecipanti al progetto, sarà possibile mettersi subito all’opera” spiega Mantovani.
  2. La relazione tra immunità e metastasi. I diversi partner coinvolti nel progetto si dedicheranno allo studio dell’infiltrazione dei leucociti nel microambiente e nel tumore in relazione alla diffusione della malattia e alla generazione di metastasi. Per queste analisi sono disponibili campioni di tumore e di metastasi derivati dallo stesso paziente, ma sono previsti anche esperimenti su singole cellule attraverso tecnologie all’avanguardia. Non viene trascurato nemmeno il microbiota – la cosiddetta flora intestinale – che potrebbe avere un ruolo nel processo di metastatizzazione, e verrà studiato sia nel tumore primario sia nella metastasi. Il tutto grazie anche all’uso di competenze che vanno oltre la biologia, come per esempio la bioinformatica e il “machine learning”.
  3. Alla ricerca di biomarcatori. Alcuni possibili biomarcatori sono stati già parzialmente identificati negli anni precedenti e le nuove analisi potrebbero permettere di trovarne di nuovi attraverso lo studio di cellule linfoidi e mieloidi e degli esosomi del tumore, piccole vescicole prodotte dalle cellule tumorali.
  4. Studi pre-clinici e clinici. L’identificazione dei biomarcatori e delle nuove strategie terapeutiche deve essere necessariamente seguita da studi che ne confermino l’importanza nel contesto della lotta alle metastasi. Mantovani e gli altri ricercatori coinvolti nel progetto prevedono quindi di utilizzare a questo scopo cellule, organoidi e animali di laboratorio in cui studiare la diffusione metastatica. Gli organoidi sono un tentativo di ricreare una sorta di versione semplificata di un organo, normale o tumorale, in laboratorio. Infine i risultati ottenuti verranno portati al letto del paziente grazie a studi clinici progettati su misura.

Perché è importante

Il tumore per crescere e diffondersi in organi distanti utilizza numerose strategie nelle quali il sistema immunitario, assieme alle caratteristiche del microambiente che circonda il tumore, ha un ruolo primario. I risultati ottenuti nel progetto, che ha l’obiettivo di decodificare il complesso rapporto tra immunità, microambiente e metastasi, saranno utili a rispondere alle domande ancora aperte su diagnosi e terapia dei tumori del colon-retto e del pancreas, ma potranno probabilmente essere estesi anche ad altri tipi di neoplasia metastatica. In termini pratici, i ricercatori puntano a ottenere nuove conoscenze da tradurre in strumenti per la diagnosi e la prognosi e in terapie efficaci.

A che punto siamo

Aprile 2021. Il gruppo coordinato da Alberto Mantovani ha proseguito il lavoro che ha come focus il tema “immunità e metastasi” giungendo a risultati significativi, tra i quali condurre la prima analisi a livello di cellule singole sui macrofagi (i “poliziotti” del sistema immunitario) all’interno di metastasi di un tumore umano. “Lo abbiamo fatto per rispondere a una domanda clinica ben precisa: è possibile predire quali pazienti con metastasi al fegato da tumore del colon-retto possono essere curati dal chirurgo?” spiega Mantovani, ricordando che un bravo chirurgo cura una quota importante di questi pazienti, ma per alcuni (20-30 per cento) il bisturi non basta.

Utilizzando le tecnologie più avanzate (dal “machine learning” per analizzare in modo nuovo l’aspetto dei macrofagi, all’analisi trascrittomica e a singole cellule) ora è possibile distinguere i “poliziotti buoni” da quelli che aiutano il tumore a crescere solo “guardandoli in faccia”, e arrivare a una quantificazione utile per definire la prognosi, che cambia a seconda di quanti “buoni” e “cattivi” ci sono. “Lo strumento che abbiamo sviluppato permette di identificare i pazienti con una prognosi migliore e potrebbe anche aiutare a scegliere le terapie successive” aggiunge Mantovani.

Sempre all’interno del progetto, i ricercatori hanno inoltre identificato una molecola presente nelle giunzioni tra cellule epiteliali che costituisce un forte indicatore prognostico di progressione e quindi di metastasi nel tumore del colon-retto.

Un grande tema del programma coordinato da Mantovani è lo studio dell’interazione tra cellule mieloidi e linfoidi innate, possibile grazie alle competenze del consorzio, che ha permesso di identificare un nuovo checkpoint (IL-1R8) – uno dei freni del sistema immunitario che vengono sbloccati con l’immunoterapia. In questo momento i risultati sono in fase di trasferimento alla clinica.

Infine, i ricercatori coordinati da Mantovani si stanno occupando anche di terapie cellulari, partendo dalle loro competenze in settori come l’ematologia, dove le cellule ingegnerizzate sono approvate per uso clinico (le famose CAR-T). È in corso la produzione di cellule CAR-NK (NK: cellule Natural Killer) e CAR-CIK (CIK: Cytokine-Induced Killer) da dirigere contro tumori solidi metastatici.

Alberto Mantovani

Responsabile

Alberto Mantovani, milanese, medico, è professore emerito di patologia generale e vice rettore per la ricerca presso Humanitas University, e presidente della Fondazione Humanitas per la ricerca. In passato ha lavorato in Inghilterra e negli Stati Uniti ed è stato a capo del Dipartimento di immunologia dell’Istituto Mario Negri di Milano. Ha contributo al progresso delle conoscenze nel settore immunologico, sia formulando nuovi paradigmi, sia identificando nuove molecole e funzioni. Le analisi bibliometriche lo indicano come il ricercatore italiano attivo in Italia più citato nella letteratura scientifica internazionale, e come uno dei 10 immunologi più citati a livello internazionale. Per la sua attività di ricerca ha ottenuto numerosi premi e riconoscimenti nazionali e internazionali.

Bando 2018

Nome Bando

Programma di studio delle metastasi

Responsabile

Alberto Mantovani

Istituto ospitante

Università Humanitas di Rozzano, Milano

Importo stanziato

€ 2.745.000

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