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In corso
PROGRAMMA DI STUDIO DELLE METASTASI

Le terapie immunitarie più avanzate contro le metastasi del fegato

I riflettori sono puntati sulle metastasi al fegato originate dai tumori del colon-retto e da quelli del pancreas, nel programma di ricerca guidato da Maria Chiara Bonini dell’Università Vita-Salute, Ospedale San Raffaele di Milano, che coinvolge in totale 18 gruppi, tutti affiliati all’istituto milanese. “Siamo partiti da quello che gli inglesi chiamano un ‘unmet need’, un bisogno ancora insoddisfatto che riguarda i pazienti con il tumore colorettale e l’adenocarcinoma duttale del pancreas: le metastasi al fegato che originano da questi due tumori” spiega la ricercatrice. La scelta di puntare proprio su colon-retto e pancreas, ricorda Bonini, è legata anche alla grande esperienza che il San Raffaele può vantare nel trattamento di queste patologie, e che è valorizzata dal contributo di Luca Aldrighetti, Massimo Falconi e Michele Reni, i coordinatori clinici del progetto. “Non dobbiamo inoltre dimenticare che questi tumori si collocano ai primi posti per i decessi per cancro e che le metastasi al fegato ne sono spesso la causa” aggiunge. Forti anche dell’esperienza con le terapie immunologiche più avanzate, Bonini e colleghi hanno deciso di dare vita a un programma ambizioso che sarà sostenuto per un totale di 7 anni, con verifiche intermedie, tramite i contributi del 5 per mille destinati ad AIRC dai contribuenti. “Il programma rispecchia ciò che secondo noi c’è da fare per affrontare il problema delle metastasi epatiche, e abbiamo potuto pensare in grande proprio grazie al sostegno, unico per entità e durata, che AIRC ci ha voluto garantire” conclude Bonini.

Gli obiettivi

L’obiettivo ultimo dei ricercatori coinvolti in questo programma 5 per 1000 è lo sviluppo di nuovi prodotti terapeutici avanzati, basati sulle terapie geniche e cellulari che coinvolgono direttamente il sistema immunitario. Si tratta di utilizzare strategie innovative e le più avanzate tecnologie molecolari, cellulari e genetiche, per arrivare a contrastare in modo efficace le metastasi al fegato derivate dai tumori di colon-retto e pancreas, modificando anche il microambiente capace di favorire la crescita delle cellule tumorali metastatiche e di ridurre l’efficacia delle terapie disponibili.

Il percorso

  1. Un passo indietro… verso il futuro. Come spiega Paolo Dellabona, coordinatore della prima parte del programma, lo studio iniziato nel 2019, si fonda su due pilastri terapeutici che utilizzano il sistema immunitario sotto forma di cellule (linfociti T) o di molecole (citochine). I ricercatori si sono però accorti che il microambiente delle metastasi tumorali contro le quali queste terapie dovrebbero agire resta in gran parte sconosciuto. “Abbiamo pensato quindi di fare un passo indietro e di andare a caratterizzare in modo estremamente dettagliato il microambiente che si genera nel fegato quando sono presenti metastasi dei tumori di colon-retto e pancreas” aggiunge Dellabona. Per raggiungere questo traguardo, che permetterà di ottenere informazioni essenziali anche per lo sviluppo delle altre fasi del programma, è previsto un approccio multidimensionale (a livello molecolare, cellulare, tissutale) che può fornire una visione globale anche di nuovi meccanismi da prendere in considerazione per migliorare l’efficacia delle terapie.
  2. “Educazione cellulare” contro il cancro. I linfociti T sono i protagonisti della parte del programma dedicata alla cosiddetta immunoterapia adottiva. Non si tratta di comuni linfociti T, bensì di cellule “ingegnerizzate”, ovvero che verranno modificate appositamente perché riconoscano quelle tumorali, sopravvivano all’ambiente generato dal tumore nelle metastasi epatiche di colon-retto e pancreas ed eliminino le cellule tumorali. In un certo senso i ricercatori vogliono educare i linfociti T a svolgere una serie di compiti almeno in parte nuovi, che verranno definiti anche in base ai risultati ottenuti nella prima fase del programma. “Negli anni abbiamo imparato a ingegnerizzare queste cellule. Possiamo inserire o eliminare geni, possiamo modificare la specificità e il riconoscimento di particolari molecole, e useremo queste competenze per mettere a punto terapie cellulari capaci di eliminare il tumore e continuare ad avere effetti a lungo termine nei pazienti” spiega Bonini, ricordando che le strategie messe a punto verranno sperimentate in animali di laboratorio prima di studiare le più promettenti nei pazienti.
  3. È ora di cambiare (micro)ambiente. Anche le citochine immunostimolatorie, molecole capaci di attivare le difese e potenti armi contro il tumore, hanno un ruolo da protagonista in questo programma di ricerca. In particolare i ricercatori coordinati da Luigi Naldini puntano a modificare il microambiente tumorale proprio utilizzando queste molecole, portate direttamente al fegato da vettori lentivirali appositamente creati. “Somministrare citochine immunostimolatorie a livello sistemico come si fa con la chemioterapia porta con sé effetti collaterali importanti. Per questa ragione abbiamo costruito speciali vettori che vengono intercettati solo dalle cellule del fegato e possono portare direttamente lì le citochine” spiega Naldini. Grazie alle informazioni emerse nel corso del programma, questo vettore potrà diventare ancora più specifico e puntare alle metastasi epatiche per modificare il microambiente e spianare la strada ad altre terapie (magari proprio i linfociti T ingegnerizzati) da usare in combinazione. Ma non è tutto. I ricercatori vogliono generare veri e propri interruttori molecolari che possano “accendere” o “spegnere” la citochina, rendendo ancora più precisa, sicura e mirata l’azione della terapia.
  4. In viaggio verso il paziente. L’ultima parte del programma, che in realtà rappresenta solo l’inizio di una fase più direttamente legata al paziente, riguarda il trasferimento in clinica dei risultati ottenuti in laboratorio. “È un aspetto molto importante e per nulla scontato del nostro programma” spiega Bonini, ricordando che il primo passo è definire quali siano le strategie più efficaci e sicure per il paziente. Per arrivare in fondo è necessario seguire un iter burocratico e tecnico molto preciso e impegnativo, che richiede tempo e risorse, ma che a conti fatti non spaventa i ricercatori milanesi. “Anche per questa parte del lavoro possiamo contare su una grande esperienza e una struttura ben equipaggiata. Non dimentichiamo che il primo prodotto cellulare ingegnerizzato approvato, per pazienti con malattie neoplastiche, dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) è nato proprio al San Raffaele” aggiunge.

Perché è importante

Mettere in campo nuove strategie per contrastare le metastasi al fegato derivate dai tumori di colon-retto e pancreas significa in primo luogo migliorare la prospettiva di vita di tanti pazienti che ancora oggi si ammalano di queste due malattie. I risultati ottenuti nel corso del programma potranno però rivelarsi utili anche in scenari diversi e per altri tumori. “La scelta di un unico organo, il fegato, e due tumori diversi, colon-retto e pancreas, nasce proprio dall’idea di poter esportare le strategie più efficaci anche alla cura di altre neoplasie, dopo i dovuti aggiustamenti” spiega Bonini. “Dal confronto emergono infatti sia le differenze sia gli aspetti comuni alle diverse patologie metastatiche. Aspetti che sarà possibile valutare anche in altri tumori” conclude.

A che punto siamo

Aprile 2021. Procede secondo i piani iniziali il progetto coordinato da Maria Chiara Bonini, nonostante alcuni piccoli rallentamenti legati alla pandemia di Covid-19. Grazie al coinvolgimento di oltre 200 pazienti che hanno accettato di partecipare allo studio, i ricercatori stanno raccogliendo dati molecolari e clinici che stanno svelando caratteristiche immunologiche particolari del fegato metastatico derivato dai tumori di colon-retto e pancreas e che potrebbero potenzialmente diventare bersagli di future terapie. “È presto per trarre conclusioni, ma è interessante notare che già vediamo alcune alterazioni legate al fatto che ci siano le metastasi e altre invece più specifiche di un tumore o dell’altro. Questo ci dice che ci sono bersagli più universali e altri più specifici. Poi bisognerà capire quali sono quelli più importanti” dice Bonini.

Procede spedita anche la parte del programma dedicata all’ingegnerizzazione dei linfociti T: i ricercatori hanno cominciato a generare gli strumenti per cambiare i linfociti T dei pazienti e renderli capaci di individuare le metastasi e di difendersi dai meccanismi immunosoppressori presenti nel fegato metastatico. Sono già partiti i primi test in cellule in coltura su questi linfociti e quelli con risultati più promettenti verranno poi valutati in animali di laboratorio.

Infine è in fase di sviluppo anche la parte di programma che prevede di modificare il microambiente utilizzando non cellule, ma molecole. I ricercatori stanno sviluppando questi speciali vettori per applicare la terapia genica direttamente alle cellule del fegato e far produrre loro specifiche molecole immunostimolatorie (citochine) in quantità tali da stimolare una risposta immunitaria efficace contro le cellule tumorali. “Abbiamo già effettuato alcuni esperimenti e i primi risultati sono molto interessanti” dice Bonini.

“Mi aspetto che da questo programma, unico nel suo genere per entità e durata, escano molti approcci diversi. L’idea è proprio di creare una ‘pipeline’ di prodotti nuovi con un potenziale impatto anche nella cura di altri tumori” conclude Bonini.

maria chiara bonini

Maria Chiara Bonini

Responsabile

Chiara Bonini, MD, è professore ordinario di ematologia alla Facoltà di medicina e chirurgia, Università Vita-Salute San Raffaele, vicedirettore della Divisione di ricerca di immunologia, trapianti e malattie infettive presso l’Istituto scientifico ospedale San Raffaele IRCCS di Milano e responsabile dell’Unità di ematologia sperimentale della stessa struttura. Si è laureata con lode in medicina e chirurgia nel 1994 presso l’Università degli Studi di Milano. Dopo un breve stage al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, ha iniziato la Scuola di specializzazione in ematologia presso l’Università degli Studi di Pavia, dove ha conseguito il titolo, con lode, nel 1998. È stata post-doctoral fellow presso il programma di immunologia del Fred Hutchinson Cancer Research Center a Seattle. Dal 2000 è rientrata all’Ospedale San Raffaele IRCCS.

Il principale campo di ricerca del suo laboratorio è la terapia cellulare con linfociti T ingegnerizzati per la cura dei tumori. I suoi studi hanno portato un contributo decisivo allo sviluppo della terapia con geni suicida, applicata nel contesto del trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Più recentemente ha implementato l’uso di tecnologie di editing genomico finalizzate a ridirezionare la specificità dei linfociti T contro antigeni tumorali.

Ha ricevuto numerosi premi: Young Investigator Award dalla American Society di Cell and Gene Therapy (2005); Team Science Recognition Award dalla International Society for Biological Therapy of Cancer (2010); Van Rood Award dalla European Federation of Immunogenetics (2012); Jon Van Rood Award (2012), Basic Science Award (2014) e Van Bekkum Award (2012 e 2016) dalla European Society of Bone Marrow Transplantation. È stata membro del Comitato direttivo di numerose società scientifiche di terapia genica e cellulare in Europa e negli Stati Uniti (ESGCT 2005-2011; ASGCT 2011-2014) ed è stata Chair di Cell Therapy and Immunobiology Working Party (CTIWP) della European Bone Marrow Transplantation Society (2014-2018). Attualmente è membro dell’ASH Awards Committee.

Bando 2019

Nome Bando

Programma per lo studio delle metastasi

Responsabile

Maria Chiara Bonini

Istituto ospitante

Università Vita-Salute, Ospedale San Raffaele - Milano

Importo stanziato

€ 2.463.000

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